İstanbul Boğazı kıyılarında ilk yerleşim yeri İ.Ö. 685 yılında Megara'dan gelen Yunanların günümüzde tarihî yarımada olarak adlandırılan bölgeye gelmesiyle kurulmuştur. Bu yerleşim yeri günümüze pek çok kez el ve ad değiştirerek gelmiştir. Bunu, yine yakın dönemlerde Dorların Anadolu Yakası'nda günümüzde yerini Kadıköy ilçe merkezinin aldığı Kalkedon kentini kurması izlemiştir. Günümüzde yerinde Üsküdar ilçesinin bulunduğu alanda kurulmuş olan Skutari şehri de Boğaziçi'nin en eski yerleşim birimlerinden biridir. Boğaz, ilk çağda Karadeniz kıyısında kurulmuş olan kolonilere ulaşma açısından önemli bir suyoluydu. İ.Ö. 493'te İskit seferine çıkan Pers imparatoru I. Darius İstanbul Boğazı'nı yüzlerce gemiyi yan yana sıralayıp yüzer bir köprü oluşturarak geçmişti.

Dönem dönem Arapların ve Bulgarların da Boğaz üzerinden akınlar düzenlediği Konstantinopolis'e 15. yüzyıldan itibaren ise Türkler saldırıda bulunmaya başladı. Bu saldırılardan kapsamlı olarak yürütülen ilki, II. Murad komutasındaki Osmanlı ordusunun, 1422 yılında II. Manuel Palaiologos yönetimindeki Bizans İmparatorluğu üzerine yaptığı akındır. Şehri ele geçirmek amacıyla yapılan bu kuşatma Osmanlı Devleti'ndeki iç karışıklıklar nedeniyle Türkler adına başarısızlıkla sonuçlanmıştır. Konstantinopolis'in düşüşü ancak 1453 yılında II. Mehmed'in kuşatmasıyla gerçekleştirilebilmiştir. II. Mehmed, şehri ele geçirebilmek için önce Boğaz çevresindeki bölgeleri ele geçirmiş, sonra da buradaki mevcut kaleleri güçlendirmiştir. Boğaz'ın en dar noktasına Anadolu Yakası'nda I. Bayezid tarafından yaptırılan hisarın karşısına ise yeni bir kale yaptırmıştır. Rumeli Hisarı ve Anadolu Hisarı olarak adlandırılan bu yapılar günümüzde hâlâ ayaktadır.

Doğu Roma İmparatorluğu kurulduğunda Boğaz kıyısında bu üç şehir dışında önemli bir yerleşme yoktu ve küçük kıyı köylerinde insanlar balıkçılıkla uğraşırlardı. Boğaz çevresinde nüfus arttıkça ve şehirler büyüdükçe Boğaz önem kazanmaya başladı. Özellikle Marmara Denizi, İstanbul Boğazı ve Haliç ile çevrili olan ve güçlü surlarla korunan Konstantinopolis şehri bölgede önemli bir güçtü. Doğu'da Müslümanların ilerlemeleriyle birlikte Boğaz ve kıyıları dönemin çok kutuplu dünyasında kilit bir önem kazandı. Bu dönemde Katolik Avrupa, kutsal sayılan Kudüs şehrini ele geçirmek için Müslümanlar üzerine seferler düzenliyordu. 1204 yılında Konstantinopolis üzerinden gerçekleştirilen dördüncü seferde Katolikler Ortodoksluğun merkezi olan bu şehri ve çevresini de ele geçirdiler ve burada Katolik Latin İmparatorluğu'nu kurdular. Bu olayın ardından Konstantinopolis ve Boğaz, 57 yıl boyunca Latin İmparatorluğu yönetiminde kaldı.Bölgenin egemenliği 1261 yılında Bizans imparatoru VIII. Mikhail Palaiologos'un şehri ele geçirmesiyle yeniden Ortodokslara geçti. Dönem dönem Arapların ve Bulgarların da Boğaz üzerinden akınlar düzenlediği Konstantinopolis'e 15. yüzyıldan itibaren ise Türkler saldırıda bulunmaya başladı. Bu saldırılardan kapsamlı olarak yürütülen ilki, II. Murad komutasındaki Osmanlı ordusunun, 1422 yılında II. Manuel Palaiologos yönetimindeki Bizans İmparatorluğu üzerine yaptığı akındır. Şehri ele geçirmek amacıyla yapılan bu kuşatma Osmanlı Devleti'ndeki iç karışıklıklar nedeniyle Türkler adına başarısızlıkla sonuçlanmıştır.

Konstantinopolis'in düşüşü ancak 1453 yılında II. Mehmed'in kuşatmasıyla gerçekleştirilebilmiştir. II. Mehmed, şehri ele geçirebilmek için önce Boğaz çevresindeki bölgeleri ele geçirmiş, sonra da buradaki mevcut kaleleri güçlendirmiştir. Boğaz'ın en dar noktasına Anadolu Yakası'nda I. Bayezid tarafından yaptırılan hisarın karşısına ise yeni bir kale yaptırmıştır. Rumeli Hisarı ve Anadolu Hisarı olarak adlandırılan bu yapılar günümüzde hâlâ ayaktadır.